1. ELÄINLÄÄKEVALMISTEEN NIMI
STELFONTA 1 mg/ml injektioneste, liuos koiralle

2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi ml sisältää:
Vaikuttava aine:
Tigilanolitiglaatti 1 mg
Apuaineet:
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO
Injektioneste, liuos.
Kirkas väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Kohde-eläinlaji(t)
Koira

4.2 Käyttöaiheet kohde-eläinlajeittain
Koiran metastasoimattomien (WHO:n levinneisyysmääritys) ihon syöttösolukasvainten ja kyynär- tai kinnernivelen kohdalla tai niistä distaalisesti sijaitsevien ihonalaisten syöttösolukasvainten hoitoon tapauksissa, joissa kasvainta ei voida poistaa kirurgisesti.
Kasvaimen tilavuus saa olla enintään 8 cm3, ja siihen on päästävä käsiksi kasvaimensisäistä injektiota varten.

4.3 Vasta-aiheet
Jotta valmisteen vuotaminen kasvaimen pinnalta injektion antamisen jälkeen olisi mahdollisimman vähäistä, sitä ei pidä käyttää syöttösolukasvaimeen, jonka pinta ei ole eheä.
Valmistetta ei tule antaa suoraan kirurgiseen marginaaliin kasvaimen kirurgisen poistamisen jälkeen.

4.4 Erityisvaroitukset kohde-eläinlajeittain
STELFONTAn vaikutus syöttösolukasvaimiin rajoittuu injektiokohtaan, koska se ei vaikuta systeemisesti. Siksi STELFONTAa ei pidä käyttää, jos kyseessä on metastasoitunut sairaus. Hoito ei ehkäise uusien syöttösolukasvainten kehittymistä.
Hoito muuttaa kudosrakennetta. Siksi on epätodennäköistä, että hoidon jälkeen saataisiin täsmällinen histologinen kasvaimen gradeeraus.

4.5 Käyttöön liittyvät erityiset varotoimet
Eläimiä koskevat erityiset varotoimet:
Valmistetta täytyy antaa ainoastaan kasvaimensisäisesti, sillä muihin injektioreitteihin liittyy haittavaikutuksia. Vahinkoinjektiota laskimoon täytyy välttää aina, sillä siitä odotetaan aiheutuvan vakavia systeemisiä vaikutuksia. Kun tigilanolitiglaattia injektoitiin ihonalaisiin kudoksiin, koirilla ilmeni levottomuutta ja ääntelyä sekä vakavia paikallisia reaktioita injektiokohdissa, vaikka pitoisuus oli alhainen tai annos oli pieni. Injektio kasvaimeen liittymättömään kudokseen voi aiheuttaa ohimenevää paikallista vastetta, josta seuraa paikallinen tulehdus, turvotusta, punoitusta ja kipua. Haavanmuodostusta on havaittu tigilanolitiglaatin ihonalaisen injektion jälkeen.
Hoidosta aiheutuu merkittävä paikallinen tulehdusreaktio, joka kestää yleensä noin seitsemän vuorokautta. Lisätietoja haavoista on kohdissa 4.6 ja 5.1. Lisäkivunlievityksen tarvetta on harkittava eläinlääkärin kliinisen arvioinnin mukaan. Mahdollisten haavasidosten täytyy olla väljiä paikallisen turvotuksen varalta.
Kasvainten käsitteleminen limakalvoilla (silmäluomissa, ulkosynnyttimissä, esinahan aukossa, peräaukossa tai suussa) ja kehon kärkiosissa (kuten tassuissa ja hännässä) voi heikentää toiminnallisuutta hoidosta aiheutuvan kudoksen menetyksen takia.
Valmiste on ärsyttävä. Siksi valmisteen käyttöä herkkien kudosten ja erityisesti silmien läheisyydessä on vältettävä.
Jotta voitaisiin ehkäistä paikallisia ja systeemisiä haittavaikutuksia, jotka liittyvät syöttösolujen degranulaatioon ja histamiinin vapautumiseen, kaikille koirille on annettava ennen hoitoa ja sen jälkeen samanaikaista tukihoitoa, joka sisältää kortikosteroideja sekä H1 ja H2-reseptorin salpaajia (ks. kohta 4.9).
Omistajia on neuvottava tarkkailemaan merkkejä mahdollisista syöttösolujen degranulaatioreaktioista. Tällaisia ovat esimerkiksi oksentelu, anoreksia, vaikea kipu, letargia, ruokahaluttomuus ja laaja-alainen turvotus. Jos degranulaatiosta on havaittavissa merkkejä, hoitavaan eläinlääkäriin on otettava välittömästi yhteyttä, jotta asianmukainen hoito voitaisiin aloittaa heti.
Hoidon jälkeen on aina pidettävä juomavettä saatavilla.
Valmisteen turvallisuutta ei ole vahvistettu alle 12 kuukauden ikäisillä koirilla.
Jos kasvain sijaitsee täysin ihonalaisessa kudoksessa eikä ulotu lainkaan verinahkaan, voi olla vaikeaa muodostaa aukko nekroottisen kudoksen poistamiseksi. Tällöin voi olla tarpeen tehdä viilto nekroottisen kudoksen poistamista varten.
Valmistetta saavat antaa ainoastaan eläinlääkärit.
Erityiset varotoimenpiteet, joita eläinlääkevalmistetta antavan henkilön on noudatettava:
Erityiset varotoimenpiteet, joita ammattikäyttäjän (eläinlääkärin) on noudatettava:
Eläinlääkärin on tiedotettava lemmikin omistajalle varotoimista, joita kotona on noudatettava.
Henkilöiden, jotka ovat yliherkkiä tigilanolitiglaatille tai propyleeniglykolille, tulee välttää kosketusta eläinlääkevalmisteen kanssa. Valmiste on ärsyttävä ja mahdollisesti ihoa herkistävä.
Itselle annettu vahinkoinjektio voi aiheuttaa vakavia paikallisia tulehdusreaktioita, kuten kipua, turvotusta, punoitusta sekä mahdollisesti haavanmuodostusta tai nekroosia, jonka paraneminen saattaa kestää useita kuukausia. Valmisteen antamisessa on noudatettava varovaisuutta, jotta vahinkoinjektiot voitaisiin välttää. Koira on pidettävä riittävän hyvin paikoillaan valmisteen antamisen aikana, tarpeen
mukaan käyttäen sedaatiota. Käytä valmisteen antamiseen ruiskua jossa on Luer-lukitus. Jos injisoit vahingossa valmistetta itseesi, käänny välittömästi lääkärin puoleen ja näytä hänelle pakkausseloste.
Ihon tai silmien vahinkoaltistumista ja valmisteen nielemistä vahingossa on vältettävä. Valmistetta voi vuotaa injektiokohdasta heti injektion jälkeen. Eläinlääkevalmistetta käsiteltäessä ja/tai injektiokohtaa kosketettaessa on käytettävä henkilökohtaisia suojavarusteita, kuten kertakäyttöisiä läpäisemättömiä suojakäsineitä ja suojalaseja. Jos iho tai silmät altistuvat valmisteelle, pese altistunut iho tai silmä toistuvasti vedellä. Jos paikallisia punoitus- ja turvotusoireita ilmenee tai jos vahingossa nielet valmistetta, käänny välittömästi lääkärin puoleen ja näytä hänelle pakkausseloste.
Eläinlääkevalmisteen turvallisuutta tiineyden ja imetyksen aikana ei ole selvitetty. Raskaana olevien ja imettävien naisten täytyy välttää huolellisesti injektoimasta vahingossa itseään ja koskemasta injektiokohtaa, vuotavaa valmistetta ja kasvainjätettä.
Erityiset varotoimenpiteet, joita eläimen omistajan on noudatettava:
Haavassa oleva kuollut kudos voi sisältää pieniä määriä tigilanolitiglaatin jäänteitä. Haava on pidettävä peitettynä, jos haavakudos vuotaa paljon, kuten ensimmäisinä viikkoina valmisteen antamisen jälkeen voi tapahtua. Jos haavan peittäminen on vasta-aiheista paranemisen kannalta, koira täytyy pitää poissa lasten ulottuvilta. Haavassa olevaa kuollutta kudosta saa käsitellä vain käyttämällä suojavarusteita (kertakäyttöisiä suojakäsineitä).
Jos kosketat vahingossa haavassa olevaa kuollutta kudosta, kosketuskohta on pestävä huolellisesti. Kontaminoituneet alueet ja koiran peti on puhdistettava/pestävä huolellisesti.
Eläinlääkevalmisteen turvallisuutta tiineyden ja imetyksen aikana ei ole selvitetty. Raskaana olevien ja imettävien naisten on vältettävä huolellisesti koskemasta injektiokohtaa, vuotavaa valmistetta ja kasvainjätettä.

4.6 Haittavaikutukset (yleisyys ja vakavuus)
Syöttösolukasvainten käsittely voi aiheuttaa kasvainsolujen degranulaatiota. Degranulaatio voi aiheuttaa turvotusta ja punoitusta kasvaimen kohdalla ja sen ympäristössä sekä systeemisiä kliinisiä oireita, kuten mahahaavoja ja verenvuotoa, sekä mahdollisesti hengenvaarallisia komplikaatioita, kuten hypovoleemisen sokin ja/tai systeemisen tulehduksen. Jotta voitaisiin ehkäistä paikallisia ja systeemisiä haittavaikutuksia, jotka liittyvät syöttösolujen degranulaatioon ja histamiinin vapautumiseen, kaikille koirille on annettava ennen hoitoa ja sen jälkeen samanaikaista tukihoitoa, joka sisältää kortikosteroideja sekä H1- ja H2-reseptorin salpaajia.
Haavojen muodostuminen on toivottava reaktio hoidosta, ja sitä voi odottaa tämän eläinlääkevalmisteen käytön jälkeen kaikissa tapauksissa. Kenttätutkimuksessa haavan pinta-ala oli suurin seitsemän päivää hoidon jälkeen useimmilla potilailla; pienellä määrällä potilaita haavan koko kasvoi enintään 14 päivän ajan hoidon jälkeen. Useimmissa haavoissa epiteeli oli täysin muodostunut 28–42 vuorokauden kuluessa hoidosta (yksittäisissä tapauksissa haava parani 84 vuorokauden kuluessa). Useimmissa tapauksissa haavan ala kasvaa, kun kasvaimen koko kasvaa. Tämä ei kuitenkaan ennusta luotettavasti haavan kokoa tai vakavuutta eikä paranemisen kestoa. Tällaiset haavat paranevat granuloitumalla minimaalisin hoitotoimin. Haavanhoitotoimet voivat olla tarpeen hoidosta vastaavan eläinlääkärin harkinnan mukaan. Haavan koko vaikuttaa haavan paranemisnopeuteen.
Yleisesti ilmoitetut paikalliset haittavaikutukset, kuten kipu, injektiokohdan mustelmat/punoitus/turvotus, hoidetun raajan ontuminen ja haavanmuodostus, liittyvät paikalliseen patologiaan. Haavat voivat kehittyä niin, että niistä tulee kasvaimen alkuperäistä kokoa huomattavasti suurempia.
Hyvin yleinen
Lievä tai kohtalainen:
Kipu injektion yhteydessä.
Haavanmuodostus injektiokohdassa, mihin liittyy kipu ja ontuminen.
Oksentelu ja takykardia.
Yleinen
Vaikea:
Ontuminen, kipu, haavanmuodostus injektiokohdassa ja arven kuroutuminen.
Letargia.
Lievä tai kohtalainen:
Paikallisen imusolmukkeen suurentuminen, haavan infektio, mustelmat, punoitus ja turvotus.
Ripuli, anoreksia, laihtuminen, tiheä hengitys, letargia, kuume, virtsarakkotulehdus, ruokahalun heikkeneminen, uusi neoplastinen kyhmy, persoonallisuuden/käyttäytymisen muutokset, kutina, vapina ja ihohaavaumat.
Anemia, neutrofilia, lisääntynyt sauvatumaisten neutrofiilien määrä, hypoalbuminemia, leukosytoosi, monosytoosi ja kreatiinikinaasin kohonneet pitoisuudet.
Melko harvinainen
Vaikea:
Infektio/selluliitti, haavakate.
Anoreksia, ruokahalun heikkeneminen, uneliaisuus, takykardia, neuropatia ja kutina.
Leukosytoosi, lisääntynyt sauvatumaisten neutrofiilien määrä, trombosytopenia ja kohonnut ALAT.
Kouristuskohtaukset.
Lievä tai kohtalainen:
Haavan ympärille muodostuva ohimenevä kyhmy.
Kuivuminen, verenvuoto, sappitukos, polydipsia, polyuria, regurgitointi, mustat veriulosteet, ilmavaivat, virtsanpidätyskyvyttömyys, epäasianmukainen ulostaminen, täpläinen ja näppyläinen ihottuma, nirhamat, ihotulehdus, nuoleminen, levottomuus.
Proteinuria, trombosytoosi, ALAT:n ja AFOS:n kohoaminen, bilirubiinin nousu, BUN-arvon nousu, GGT-arvon nousu, triglyseridien nousu ja hyperkalemia.
Haittavaikutusten esiintyvyys määritellään seuraavasti:
- hyvin yleinen (useampi kuin 1 / 10 hoidetusta eläimestä saa haittavaikutuksen)
- yleinen (useampi kuin 1 mutta alle 10 / 100 hoidetusta eläimestä)
- melko harvinainen (useampi kuin 1 mutta alle 10 / 1 000 hoidettua eläintä)
- harvinainen (useampi kuin 1 mutta alle 10 / 10 000 hoidettua eläintä)
- hyvin harvinainen (alle 1 / 10 000 hoidettua eläintä, mukaan lukien yksittäiset ilmoitukset).

4.7 Käyttö tiineyden, imetyksen tai muninnan aikana
Eläinlääkevalmisteen turvallisuutta tiineyden aikana koirilla tai imetyksen aikana jalostukseen tarkoitetuilla koirilla ei ole selvitetty. Eläinlääkevalmisteen käyttöä ei suositella tällaisilla eläimillä.

4.8 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Ei tunneta.
Eläinlääkevalmisteen yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, mutta kenttätutkimuksissa ei havaittu yhteisvaikutuksia, kun valmistetta annettiin yhdessä kortikosteroidien (prednisoni/prednisoloni) ja H1- ja H2-reseptoreiden estäjien kanssa (esim. difenhydramiini / kloorifeniramiini ja famotidiini) tai huumaavien kipulääkkeiden (esim. tramadolihydrokloridi) kanssa.
Käyttöä yhdessä steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) kanssa ei ole tutkittu pääasiallisessa kliinisessä tutkimuksessa, sillä niiden samanaikaista käyttöä kortikosteroidien kanssa ei suositella.

4.9 Annostus ja antotapa
Kasvaimensisäiseen käyttöön.
STELFONTA toimitetaan kertakäyttöisessä injektiopullossa kasvaimensisäiseen injektioon.
Käsiteltävän syöttösolukasvaimen pinnan täytyy olla eheä, jotta valmisteen vuotaminen kasvaimen pinnalta kasvaimensisäisen injektion jälkeen voitaisiin minimoida.
Ennen eläinlääkevalmisteen antamista on tärkeää aloittaa samanaikainen hoito (kortikosteroidit, H1- ja H2-reseptorien estäjät), jotta syöttösolujen degranulaation riski voidaan estää. Ks. kohta ”Samanaikainen hoito” jäljempänä.
Eläinlääkevalmiste annetaan kerta-annoksena 0,5 ml kasvaimen tilavuuden kuutiosenttiä (cm3) kohden. Koko määritetään annostelupäivänä (samanaikaisten hoitojen aloittamisen jälkeen) seuraavilla kaavoilla:
Kasvaimen koon laskenta:
Kasvaimen tilavuus (cm3) = ½ (pituus (cm) x leveys (cm) x korkeus (cm))
Annoksen laskenta:
Injektoitava STELFONTAn annostilavuus (ml) = kasvaimen tilavuus (cm3) x 0,5
Eläinlääkevalmisteen enimmäisannos on 0,15 ml/painokiloa kohden (mikä vastaa 0,15 mg tigilanolitiglaattia painokiloa kohden). Koiran enimmäisannos on 4 ml riippumatta kasvainten määrästä, kasvaimen tilavuudesta tai koiran painosta.
Eläinlääkevalmisteen vähimmäisannos on 0,1 ml huolimatta kasvaimen tilavuudesta tai koiran painosta.
Ennen hoitoa on tehtävä asianmukaiset hygieniatoimet (kuten karvojen leikkaaminen hoidettavalta alueelta).
Kun eläinlääkevalmisteen oikea annos on määritetty, ota vaadittava tilavuus steriiliin ruiskuun, jossa on Luer-lukitus, 23–27 G:n neulalla.
Kasvaimen manipulaatiota on vältettävä, jotta degranulaatio voidaan välttää. Valmiste injektoidaan työntämällä neula kasvaimeen yhden injektiokohdan läpi. Paina mäntää tasaisesti ja injisoi eläinlääkevalmiste kasvaimen eri kohtiin siirtämällä neulaa edestakaisin viuhkamaisesti. Eläinlääkevalmistetta saa injektoida ainoastaan kasvainmassaan (sitä ei saa injektoida marginaaleihin tai kasvaimen äärirajojen ulkopuolelle).
Kun eläinlääkevalmisteen koko annos on annettu, odota 5 sekunnin ajan että valmiste leviää kudokseen, ennen kuin poistat neulan kasvaimesta.
Hoidettu kohta on pidettävä peitettynä ensimmäisen päivän ajan hoidon jälkeen, jotta suora kosketus valmistejäämiin tai haavasta vuotavaan valmisteeseen estettäisiin. Käytä suojakäsineitä, kun käsittelet sidosta, välttääksesi kosketusta valmisteeseen. Jos haavakudos vuotaa paljon, kuten ensimmäisinä viikkoina valmisteen antamisen jälkeen voi tapahtua, haava on pidettävä peitettynä.
Jos kasvainkudosta on jäljellä neljän viikon kuluttua ensimmäisen hoidon jälkeen ja jäljellä olevan massan pinta on eheä, voidaan antaa toinen annos. Jäännöskasvaimen koko on mitattava ja uusi annos on laskettava ennen kuin toinen annos annetaan.

Samanaikainen hoito

Seuraavat lääkkeet on annettava jokaisen STELFONTA-hoidon yhteydessä, jotta syöttösolujen mahdollinen degranulaatio voitaisiin ehkäistä:
Kortikosteroidit (suun kautta otettava prednisoni tai prednisoloni): aloita hoito kaksi vuorokautta ennen STELFONTA-hoitoa kokonaisannoksella 1 mg/kg annettuna 0,5 mg/kg suun kautta kahdesti vuorokaudessa, ja jatka saman päivittäisannoksen antamista vielä neljän vuorokauden ajan toimenpiteen jälkeen (eli yhteensä seitsemän vuorokautta). Vähennä annettava kortikosteroidi sen jälkeen kerta-annokseksi 0,5 mg/kg suun kautta kerran vuorokaudessa, ja jatka hoitoa vielä kolme vuorokautta.
H1- ja H2-reseptoreiden salpaajat: aloita hoito samana päivänä kuin STELFONTA-hoito ja jatka hoitoa kahdeksan vuorokauden ajan (ks. kohta 5.1).

4.10 Yliannostus (oireet, hätätoimenpiteet, vastalääkkeet) (tarvittaessa)
Laboratoriokokeessa, jossa tutkittiin turvallisuutta nuorilla terveillä beaglekoirilla, havaittiin yliannostuksen oireita, kuten oksentelua, kun niille annettiin 0,05 mg tigilanolitiglaattia painokiloa kohden 15 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona. Lisää oireita, kuten hoipertelua, tiheää hengitystä ja kyljellään makaamista, ilmeni, kun koirille annettiin 0,10–0,15 mg tigilanolitiglaattia painokiloa kohden 15 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona. Nämä oireet olivat vakavia, mutta itsestään rajoittuvia. Apatiaa, mustuaisten laajenemista, kouristuskohtauksia ja lopulta kuolemaa havaittiin, kun koirille annettiin 0,225 mg painokiloa kohden 15 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona.
STELFONTAn yliannokselle ei ole tunnettua vastalääkettä. Jos haittavaikutuksia ilmenee yliannostuksen yhteydessä tai sen jälkeen, annetaan tukihoitoa hoitavan eläinlääkärin harkinnan mukaan.

4.11 Varoaika
Ei oleellinen.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastinen aine – proteiinikinaasi C:n aktivaattori, tigilanolitiglaatti
ATCvet-koodi: QL01XX91

5.1 Farmakodynamiikka
Tigilanolitiglaatin farmakodynaamisia vaikutuksia on tutkittu useissa in vitro- ja in vivo -hiirimallitutkimuksissa. Farmokodynaamisia tutkimuksia ei ole tehty koirilla eikä syöttösolukasvainsoluilla. Nämä ei-kliiniset farmakologiset tutkimukset osoittivat, että tigilanolitiglaatti aktivoi proteiinikinaasi C:n signaalikaskadin. Lisäksi nekroosia tapahtuu soluissa, jotka ovat suorassa kosketuksessa tigilanolitiglaatin kanssa.
Yhden kasvaimensisäisen tigilanolitiglaatti-injektion osoitettiin aiheuttavan nopean ja paikallisen tulehdusreaktion proteiinikinaasi C:n aktivoitumisen johdosta, kasvaimen verisuonten vaurioitumista ja kasvainsolujen kuoleman. Nämä prosessit johtavat verenvuotoiseen nekroosiin ja kasvainmassan tuhoutumiseen.
Tigilanolitiglaattihoito aiheutti koirilla akuutin tulehdusreaktion, johon kuului turvotus ja punoitus, jotka ulottuivat kasvaimen marginaaleihin ja lähiympäristöön. Tällaiset akuutit tulehdusreaktiot häviävät yleensä 48–96 tunnissa. Kasvaimen nekroottinen tuhoutuminen tapahtuu 4–7 vuorokauden kuluttua hoidosta, mutta joskus siinä kestää pidempään. Koirilla tämä ilmenee kasvaimen mustumisena, kutistumisena ja pehmenemisenä, sekä paksun eritteen vuotamisena. Erite koostuu
kasvaimen jäänteistä ja kuivuneesta verestä. Nekroottinen kasvainmassa alkaa irrota iskeemisestä pinnasta joka muodostaa haavan, joka muistuttaa taskua tai kraatteria. Sen jälkeen terve granulaatiokudos täyttää nopeasti vastasyntyneen haavan pohjan. Haava umpeutuu kokonaan tavallisesti 4–6 viikossa.
Eläinlääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kliinisessä monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 123 asiakkaan omistamaa koiraa, joiden yksittäisen syöttösolukasvaimen koko oli enintään 10 cm3 ensimmäisen hoidon aikana.
Tutkimukseen otettiin vähintään yhden vuoden ikäisiä koiria, joilla oli diagnosoitu ihoalainen syöttösolukasvain kyynärpään tai kinnernivelen kohdalla tai distaalisesti siihen nähden tai ihon syöttösolukasvain, joka oli vaiheessa Ia tai IIIa WHO:n luokituksen mukaan ja joka ei ollut levinnyt paikalliseen imusolmukkeeseen, ja joilla ei ollut systeemisen sairauden oireita. Tutkimukseen osallistuneilla koirilla oli mitattavissa oleva kasvain, jonka tilavuus oli alle 10 cm3, joka ei ollut rikki tai hiertynyt ja joka ei ollut uusiutunut kasvain leikkauksen, sädehoidon tai systeemisen hoidon jälkeen.
Koirille annettiin seuraavaa samanaikaista lääkitystä. Prednisoni tai prednisoloni aloitettiin kaksi päivää ennen tutkimushoitoa annoksella 0,5 mg/kg suun kautta kahdesti päivässä seitsemän päivän ajan (kaksi päivää ennen hoitoa, hoitopäivänä ja neljä päivää hoidon jälkeen). Sen jälkeen annettiin 0,5 mg/kg kerran päivässä vielä kolmen päivän ajan. Famotidiini (0,5 mg/kg suun kautta kahdesti päivässä) ja difenhydramiini (2 mg/kg suun kautta kahdesti päivässä) aloitettiin tutkimushoidon antopäivänä ja niiden antamista jatkettiin seitsemän päivän ajan. Eläinlääkevalmistetta annettiin kerran hoitopäivänä ja toisen kerran neljä viikkoa myöhemmin, jos jäännöskasvainta havaittiin. Kasvainvaste mitattiin RECIST-asteikolla: täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), vakaa tautitila (SD) tai etenevä tauti (PD).
Neljä viikkoa ensimmäisen hoidon jälkeen 60/80 koiralla (75 %) saatiin täydellinen vaste (CR). Neljä viikkoa tätä myöhemmin täydellinen vaste todettiin 8/18 jäljellä olevista koirista (44,4 %), jotka hoidettiin kaksi kertaa. Yhteensä 68/78 koiralla (87,2 %) saatiin täydellinen vaste eläinlääkkevalmisten yhden tai kahden annoksen jälkeen. Koirista, joilla saatiin täydellinen vaste ja jotka olivat saatavilla seurantaa varten 8 ja 12 viikkoa viimeisen injektion jälkeen, 59/59 koiraa (100 %) 8 viikon jälkeen ja 55/57 koiraa (96 %) 12 viikon jälkeen olivat taudittomia paikassa, jossa hoidettu kasvain oli.
Valmisteen tehoa kasvaimeen, joiden pahanlaatuisuusaste on korkea (sytologisen gradeerauksen eli pahanlaatuisuusluokittelun mukaan), arvioitiin vain muutamassa tapauksessa. STELFONTAa annettiin koirille, joiden kolmestatoista kasvaimesta kymmenen oli luokiteltu korkean pahanlaatuisuusasteen kasvaimiksi tai niitä epäiltiin korkean pahanlaatuisuusasteenkasvaimiksi. Näistä viidellä saatiin täydellinen vaste 1 tai 2 hoitokerran jälkeen ja neljällä ei ollut kasvainta vielä 84 päivää viimeisen hoitokerran jälkeen. Niistä viidestä tapauksesta, joissa saatiin täydellinen vaste, kolme vahvistettiin korkean pahanlaatuisuusasteenkasvaimiksi ja kahta epäiltiin korkean pahanlaatuisuusasteenkasvaimiksi.
Tässä kliinisessä monikeskustutkimuksessa 98 prosentilla eläinlääkevalmisteella hoidetuista koirista muodostui haava hoidetun kasvaimen kohdalle (tavoiteltu hoitovaste). 56,5 prosenttia näistä haavoista oli parantunut täysin päivänä 28 hoidon jälkeen. 42 päivää hoidon jälkeen 76,5 prosenttia haavoista oli parantunut täysin. 84 päivää hoidon jälkeen 96,5 prosenttia haavoista oli parantunut täysin.

5.2 Farmakokinetiikka
Tigilanolitiglaattia koskevia farmakokineettisiä parametreja arvioitiin tutkimuksessa, jossa seurattiin systeemisiä plasmapitoisuuksia suositellun hoitoannoksen kasvaimensisäisen injektion jälkeen kymmenellä koiralla, joista viidellä oli ihon syöttösolukasvain ja viidellä ihonalainen
syöttösolukasvain. Käytetty annos oli 0,5 mg kasvaimen tilavuuden kuutiosenttiä (cm3) kohden (= 0,5 ml/cm3). Kasvainten tilavuudet olivat välillä 0,1–6,8 cm3, joten annokset olivat välillä 0,002–0,145 mg painokiloa kohden (keskiarvo 0,071 mg painokiloa kohden).
Koska annosnopeudet vaihtelivat ja näytteenoton ajankohdissa oli rajoituksia, Cmax- ja AUC-arvoja ei voitu määrittää luotettavasti, mutta mittausten mukaan Cmax oli keskimäärin 5,86 ng/ml (vaihteluväli: 0,36–11,1 ng/ml) ja AUClast keskimäärin 14,59 h*ng/ml (vaihteluväli: 1,62–28,92 h*ng/ml). Yksilöiden välistä vaihtelua on havaittu määritettäessä puoliintumisaikaa kasvaimensisäisen injektion jälkeen: 1,24–10,8 tuntia. Tigilanolitiglaatin kinetiikkaan saattaa liittyä ns. flip-flop-ilmiö (pitkäkestoinen vapautumisnopeus), koska merkittävästi lyhyempi puoliintumisaika (0,54 tuntia) määritettiin 12 koiralla 0,075 mg/kg:n laskimonsisäisen infuusion jälkeen.
Metaboliittien seulonta in vitro koiran maksan mikrosomeissa osoitti, että tigilanolitiglaatin puoliintumisaika maksasoluissa oli 21,8 minuuttia ja aineenvaihduntatuotteita oli yhteensä kolmetoista. Aineenvaihduntatuotteet olivat polaarisempia ja paremmin hapettuneita kuin emoyhdiste. Tutkimusten mukaan joidenkin tämän tyyppisten funktionaaliryhmien substituutio vähensi biologista aktiivisuutta in vitro (> 60 X alentunut aktiivisuus proteiinikinaasi C:ssä emoyhdisteeseen verrattuna).
Tigilanolitiglaatin tai sen aineenvaihduntatuotteiden eritysreittiä ei ole määritetty. Eläinlääkevalmisteella hoidettujen koirien virtsa-, uloste- ja sylkinäytteiden analyysin mukaan tigilanolitiglaattia ilmeni eristetyissä näytteissä pitoisuuksina 11–44 ng/g (ml). Mitään trendiä tai johdonmukaisuutta ei havaittu.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet
Propyleeniglykoli
Natriumasetaattitrihydraatti
Etikkahappo, väkevä
Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Tärkeimmät yhteensopimattomuudet
Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, eläinlääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden eläinlääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika
Avaamattoman pakkauksen kestoaika: 42 kuukautta.
Sisäpakkauksen ensimmäisen avaamisen jälkeinen kestoaika: käytettävä heti.

6.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet
Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojassa.

6.5 Pakkaustyyppi ja sisäpakkauksen kuvaus
Väritön lasinen injektiopullo, jossa on päällystetty klooributyylikumitulppa, alumiinisinetti ja polypropeeninuppi. Injektiopullon tilavuus on 2 ml.
Pakkauskoko:
Kartonkirasia sisältää yhden injektiopullon.

6.6 Erityiset varotoimet käyttämättömien lääkevalmisteiden tai niistä peräisin olevien jätemateriaalien hävittämiselle
Käyttämättömät eläinlääkevalmisteet tai niistä peräisin olevat jätemateriaalit on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA
QBiotics Netherlands B.V.
Prinses Margrietplantsoen 33
2595 AM The Hague
Alankomaat

8.MYYNTILUPIEN NUMEROT
EU/2/19/248/001

9.ENSIMMÄISEN MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ
/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄEnsimmäisen myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 15/01/2020 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ<{PP kuukausi VVVV}> Tätä eläinlääkevalmistetta koskevaa yksityiskohtaista tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla osoitteessa (http://www.ema.europa.eu/). MYYNTIÄ, TOIMITTAMISTA JA/TAI KÄYTTÖÄ KOSKEVA KIELTO Ei oleellinen.